AI离治愈癌症还有多远：从患者研究、虚拟细胞到Evo2的证据链

一、嘉宾背景

AI是否已经足以治愈癌症，是这期Y Combinator旗下YC Paper Club提出的问题。节目时长4902秒，约82分钟，以多嘉宾讨论连接了四类研究：利用患者已有数据寻找治疗线索、建立虚拟细胞模型、让智能体参与科研，以及用生物序列模型生成新设计。嘉宾各自的工作，决定了他们从哪一环回答这个问题。

Alfredo是Amanta联合创始人，拥有UCLA癌症生物信息学博士研究背景。他介绍，自己曾建设处理肿瘤与正常基因组的计算流水线，研究罕见肉瘤数据，并在Broad Institute参与早期癌细胞CRISPR筛选验证。这些经历贯穿了他在节目中讨论的问题：如何利用复杂分子数据，更快开展针对单个患者的研究。

Yusuf是Entology科学负责人，曾在Arc Institute组建机器学习团队，讨论重点是细胞状态模型与自主科研系统。Garrick是斯坦福博士生，曾领导Evo2团队并参与Minerva，介绍基因组模型如何学习序列、提供生物学发现线索。Divya研究用于生物设计的生成式AI，展示了少样本提示引导序列生成的工作。四人的研究彼此衔接，但所展示证据的成熟程度各不相同。

二、本期主要内容

Alfredo从患者数据如何被使用谈起。他认为，过去受样本数量限制，癌症基因组研究往往着重寻找同类肿瘤的共性；如今可以围绕单个患者，整合约2万个基因，以及拷贝数、RNA表达、可变剪接、细胞状态和患者背景，开展更深入的分析。他称，历史上的学术分析只利用了约0.1%的数据。这是他对既往分析方式的个人概括，节目没有独立证实这一比例。他提出的问题是：即使数据已经产生，现有分析基础设施也未必能充分利用。

他介绍的方案，是用智能体组织算法选择、基础设施、变异检测、遗传解释、可视化和医学解读，并接入临床试验、证据、安全及毒性分析。这样一套流水线旨在持续组织与患者有关的研究，并快速吸收新发现。Alfredo也为这一愿景设定了前提：新发现必须可行，而且适用于具体患者。

他报告的两个病例，展示了这种分析如何改变治疗研究的方向。一名罕见脑肿瘤患者在跨数据集聚类中更接近间充质肿瘤，团队据其通路、表面标志物和疾病驱动因素寻找治疗。另一名患者的初始样本被重新分析，用于追踪肿瘤演化；团队由此判断，此前三线治疗与患者的生物学特征不匹配，并调整方案。这些叙述交代了治疗假设如何形成，但节目没有提供具体药物、缓解标准、随访或对照，无法据此量化疗效。

Yusuf将生物发现理解为假设搜索，并把模型需要回答的问题扩展到细胞、组织和个体层级。结构预测和结合分子设计之外，仍须识别哪些靶点能够改变疾病表型。他介绍的通用细胞嵌入模型，以细胞×基因的转录本计数矩阵进行遮蔽预测。据其报告，约3500万细胞的自监督学习形成了与已知粗细粒度细胞类型一致的结构，而训练并未提供这些类型信息。随后，智能体用一个月重新处理NIH原始转录组数据，将规模从约3600万扩至超过5亿细胞；数据构成却仍不均衡，免疫细胞、尤其T细胞过度代表。

Locus尝试改进的则是研究搜索本身。据Yusuf介绍，这套系统从自动化语言模型后训练研究迁移到分子设计，在展示的结合效率预测和潜空间采样任务中，表现随研发算力增加而改善。结果仍来自计算机模拟，需要实验室验证。Garrick介绍的Evo2提供了基因组模型这一层基础：模型采用注意力与卷积混合架构，按物种选择代表基因组并去除近似序列，构成9万亿碱基对的数据集。训练偏重有注释区域，上下文从较短序列逐步扩展至100万碱基对，并分别训练了70亿和400亿参数的稠密模型。这些规模与架构说明了模型的技术路径，本身并不能衡量治疗能力。

三、核心观点：推理、例子与边界

AI能否帮助发现治疗方法，需要分成几个层次来看。Alfredo报告的罕见脑肿瘤案例表明，分子相似性可以为组织来源之外的治疗假设提供线索：即使同类病例稀少，也可以考察其他肿瘤中相关通路的研究。但聚类结果接近间充质肿瘤，只能提示共同机制值得检查，不能直接证明相同治疗有效。在另一病例中，团队回溯初始样本并分析肿瘤演化，判断此前三线治疗不符合患者的生物学特征，随后调整方案。节目没有提供足够的临床资料，既无法量化调整后的获益，也无法判断另一条治疗路径原本会带来怎样的结果。

Yusuf讨论的靶点问题，说明了从分子发现走向治疗为何仍有距离。一个分子能否结合某个靶点，改变这个靶点又能否改善疾病表型，是两个相互关联、却需要分别验证的问题。细胞表示模型有助于梳理其中的复杂性：在没有细胞类型标签的训练中，模型学出了与已知粗细粒度细胞类型一致的结构，说明它捕捉到了可识别的生物学差异。但这尚不能证明模型能够预测治疗后的状态变化，更不足以将其视为已经可用的虚拟患者。

数据规模也不能脱离构成来理解。Yusuf报告，智能体用一个月重新处理NIH原始转录组数据，将规模从约3600万扩至超过5亿细胞，但免疫细胞、尤其T细胞过度代表。新增数据因此可能更多地强化已有覆盖，而未必补足其他细胞类型。Evo2的结果从另一侧面显示了数据选择的重要性。Garrick称，在展示的BRCA1功能丧失基准中，Evo2可媲美或超过人类专用监督模型；但如果训练数据中保留50%的全基因组随机采样数据，该基准的Spearman相关系数会降低0.16。这个差值只适用于所述基准，不能据此推导通用配比。远端增强子仍是模型的弱项。每物种选择一个代表基因组虽然减少了冗余，也会遗漏种内变异；大量群体、细胞和多组学信息同样尚未进入模型。跨物种保守信号仍可帮助判断变异影响，但无法补齐所有这些信息。

科研智能体的表现，则需要结合任务与比较条件判断。据Yusuf介绍，Locus从自动化语言模型后训练研究迁移到分子设计后，在展示的结合效率预测和潜空间采样任务中，表现随研发算力增加而改善。这些仍是计算机模拟结果，须经实验室验证。比较采用了相同沙箱和GPU，图中横轴统计实验GPU小时，却没有计入token成本。Yusuf称，多数比较使用的token量近似相同，并承认两者都会影响总成本。因此，这些结果支持在特定任务中改善GPU资源利用的判断，却不足以证明完整研发成本也按同样幅度下降。团队只将Locus披露为搭建在LLM之上的工程系统，优先改进harness，也就是组织模型执行、上下文和评价的配套系统，并偏好较少微调权重的跨领域方案。现有披露没有给出明确的强化学习后训练配方，无法把收益单独归因于某种算法。

模型内部特征也能提供发现线索。Garrick介绍，稀疏自编码器识别出的Evo2噬菌体相关特征，会响应前噬菌体、包含噬菌体DNA的CRISPR阵列，以及被细菌重新利用的噬菌体基因。这提示模型可能把序列不同、但在生物学概念上相关的对象联系起来。Minerva则通过双向建模改善远距离相互作用与共进化预测。Garrick报告，团队实验验证了具有CRISPR样非编码RNA阵列的UG27逆转录酶系统，其DNA到RNA再到DNA的过程会形成小发夹，但功能仍然未知。识别结构、发现系统与解释功能，仍是不同层次的成果。

Divya展示的少样本设计，为缺乏标注数据的任务提供了一种控制生成的方式。她介绍，Evo2在下一核苷酸预测预训练中产生了少样本上下文学习（ICL）能力，展示的设计尺度约为100至100000个核苷酸。以14个天然lanmodulin为示例，模型生成了预测属于该家族的新蛋白；以4个CRISPR-Cas位点为示例，模型生成了包含CRISPR阵列、tracrRNA和Cas9的系统；完整噬菌体基因组的展示，则呈现了所需的预测基因架构。这些结果说明少量示例能够引导设计，但不能据此认定所有生成物都已通过功能实验。

增强子工作提供了进一步的实验线索。团队通过GRPO更新Evo2权重，以序列到功能预测器提供奖励，并用DNA序列熵和GC含量约束减少奖励投机。Divya提到AlphaGenome时，是用它说明预测器的类别，没有明确说实际奖励模型就是AlphaGenome。她报告，Alex在小鼠脑中测试了一条由后训练模型经少样本提示生成的新增强子，荧光显示出活性与特异性。不过，该段没有提供样本量、定量效应、对照或统计显著性，结果的外推仍受限制。对于ICL为何出现，她提出长尾分布、数据突发性和基因组平行结构等假说，并称分析提示了类似induction head的机制。对于自然界未见的细胞特异性组合，她没有提供直接验证，而是以预训练先验和提示中的motif重组解释模型行为。

主持人提出的生成候选、筛选、实验测效、再训练循环，将这些工作连接起来：模型输出要进入能够用结果纠正下一轮设计的流程。这个循环是否有效，取决于实验测量什么、成本多高，以及评价噪声有多大。计算验证与物理验证的速度和费用不同，不能混为一谈。Yusuf强调实验评价中的噪声，并将围绕科学问题、由AI引导实验作为研究方向。闭环能否持续带来进展，仍须由每一轮实验结果检验。

四、学习与应用

在临床研究中，Alfredo所描述的直接用途，是把患者分析整理成医生能够理解和审查的证据包，尤其为一、二线治疗失败后的决策提供支持。分子发现、候选治疗的理由、相关证据和不确定性，需要放在一起判断。跨癌种相似性应保留为有待验证的治疗假设，推断来自当前样本还是历史样本，也应交代清楚。最终治疗决定由医生负责；分析支持之外，如何建立N-of-1试验仍是独立难题。

判断病例中的方案调整是否有效，首先需要能够评价结果的资料：具体药物、调整时间、缓解标准、随访时长及不良事件。缺少这些信息，分析方法带来的启发与患者获得的持续获益就难以区分。对于已有安全性信息的治疗，可以据此审查适用条件；全新设计的疗法则还涉及剂量递增等临床试验安排。Alfredo要求对“逆转恶性”明确含义并提供长期患者结局，这也为评估疗效主张提供了具体标准。

类器官筛选的可行性，需要从医院的组织处理流程开始考虑。Alfredo指出，福尔马林固定等处理方式会限制后续应用，因此培养需求应提前纳入样本处理安排。类器官能够扩增组织并支持扰动筛选，但与原发肿瘤存在差异。它可以帮助筛选和检验治疗假设，使用时仍须记录这些差异，不能仅凭类器官中的反应判断患者疗效。

模型团队审查数据时，也需要从目标问题倒推覆盖范围。关注某类细胞，就要检查相关细胞和组织的覆盖，而不能只看总细胞数；研究变异或调控区域，则要分别考察种内变异、功能区域和多组学信息。Evo2在BRCA1基准上的数据混合结果说明，配比值得纳入比较，但仍须在具体任务中验证。一个基准上的改善，不足以证明其他任务的薄弱环节也已补齐。

评估科研智能体，需要分别记录实验成本、token成本与评价状态。Locus的比较表明，即使GPU使用条件明确，图中的实验GPU小时也未涵盖全部成本，不能直接换算成完整研发成本的降幅。Yusuf强调的长时程任务、进度跟踪、评价和实验成本排序，都可以落实为harness的改进对象。先检查执行与评价流程，才能更清楚地判断是否需要更新权重，以及系统收益有多少来自工程组织。

序列设计可以沿着Divya提出的lab-in-the-loop方向推进：从天然序列或已有生成模型建立提示池，经Evo2生成候选，进行实验测试，再用结果更新提示。如果同时采用GRPO后训练，就需要分别记录权重更新、当次提示和功能预测器的作用。GC含量与DNA序列熵约束有助于减少部分奖励投机，却不能保证真实功能。小鼠脑实验中的功能表现也应与预测分数分开记录，并保留其样本量、定量效应、对照和统计信息尚未披露的限制。下一轮实验应由具体科学问题决定，评价重点也须超出同一个代理分数是否继续提高。

来源

• 原始节目：Is AI Now Good Enough To Cure Cancer? | YC Paper Club