从测量生命到预测细胞：Alex Rives谈Biohub的研究路径

一、嘉宾背景

Alex Rives现任Biohub科学负责人，此前是Evolutionary Scale联合创始人兼首席科学家。在与Nathan Labenz的这场访谈中，他多次借助自己构建蛋白质模型的经历，讨论生物学AI的数据与建模问题。面对跨物种数据能否帮助理解人类的追问，蛋白质预测为他提供了具体参照；这种经验能启发细胞研究，但不能直接证明细胞或人体层面的预测已经成立。

Biohub获得Chan Zuckerberg Initiative支持，使命是治愈或预防所有疾病。Rives将这一目标解释为消除癌症、传染病、慢性病和退行性疾病。他谈论的是减少和消除疾病所需的科学能力，并未承诺永生。

这场《The Cognitive Revolution》访谈围绕实现这一使命所需的研究基础展开。Labenz从治疗效果和长期健康发问，Rives则着重讨论细胞机制、测量工具、训练数据与虚拟细胞。贯穿对话的问题是：如何将对生命现象的观测，转化为可以接受实验检验的预测，并进一步用于设计干预。

二、本期主要内容

Rives希望疾病理解、检测与干预能够同步推进，最终发展出可以读写生物程序的可编程药物。Labenz将治疗拆成两个问题：理解身体的因果结构，以及设计能够产生预期效果的干预。Rives认可这一传统药物开发框架，同时加入信息论视角，考察细胞如何处理输入、执行生物程序，以及疾病如何发生和发展。读写生物程序在这里是研究目标，并不意味着生命系统已经能够像软件一样被任意修改。

近期更明确的建模任务，是学习概率性的状态转移函数：给定细胞或组织的当前状态和输入，预测随后可能出现的状态分布。目标并非为每个细胞指定唯一的未来，而是描述多种结果及其可能性。分子读出与成像数据可以共同用于刻画状态、输入和响应，帮助模型学习它们之间的关系。

要训练这样的模型，需要大规模生成相互关联的生物数据。主持人将此次公布的计划称为18亿美元投入；Rives介绍，Virtual Biology Initiative的合作涉及美国能源部、NIH、Google DeepMind、Isomorphic和Meta，长期路线图仍在制定。已经明确的重点包括细胞空间图谱、组织与邻近细胞背景，以及分子测量和成像之间的关联。他设想的数据规模达到数千亿乃至更多细胞，但这仍是建设目标。

测量能力的提升并不只体现在细胞数量上。Rives解释，激光相位板通过改变电子束相位，提高电子显微成像的衬度，也可用于冷冻电子断层成像，帮助研究者辨认蛋白质等大分子。不过，这种高分辨率观测只能覆盖细胞的一部分，无法直接呈现整个组织。

在更大的尺度上，他介绍了透明斑马鱼的活体成像：研究者可以追踪胚胎发育过程中的细胞，也可以标记免疫细胞，观察其迁移及其与周围组织的相互作用。局部的分子细节与发育中的细胞活动，需要不同的测量方式。Rives据此区分了测量进展的几个维度：每个细胞可测量的参数数量、视野大小与同时观测的细胞数量、时间上的持续观察，以及分子细节。预测细胞变化，需要这些维度提供彼此补充的信息。

三、核心观点：推理、例子与边界

Rives衡量虚拟细胞价值的标准，是它能否预测实验结果。细胞中的分子相互作用会引发细胞响应，这些响应又受到组织环境和邻近细胞的影响。模型需要连接这些层次。在他看来，建模、规模化数据生成和测量工具是相互关联的瓶颈；现有虚拟细胞还不足以成为实验生物学可以依赖的预测工具。这是他对当前能力的判断，访谈并未提供衡量整个领域的统一基准。

因此，问题不能简单归结为模型是否足够大。Rives设想，如果输入输出合适，数据和算力无限，不同架构作为函数逼近器，能力或许会趋于接近。但细胞生物学远未达到这些条件，归纳偏置仍有助于模型利用有限信息。数据不足也不只是记录数量少：一些关键过程尚未被测量。对于从未进入观测的变量，增加现有类型的样本并不能自动补足信息。

信息论意义上的细胞模型，是他提出的一个阶段性目标：学习细胞如何随输入和环境改变状态。Rives认为，这样的模型可能在约五年内实现；能够同时涵盖分子结构、发育过程和组织相互作用的生命世界模型，则还需要更长时间。他以单个点突变就可能致病说明分子细节的重要性，同时承认，目前无法以分子分辨率测量整个生物体。建模既要保留关键分子信息，也必须面对各个尺度尚不能被完整观测的现实。

培养细胞与活体细胞的差异，使这一限制变得具体。Rives认为，培养或转化细胞仍保留有用的细胞机制，因而具有研究价值，但其状态可能与组织中的细胞显著不同。在一种实验系统中学到的规律，换到另一种环境后是否成立，需要检验。组织背景本身就可能包含决定细胞响应的关键信息。

模式生物也存在类似的外推问题。Rives肯定酵母等系统为机制研究作出的基础贡献，同时指出，依赖小鼠可能带来两类错误：将动物中的有效结果外推到人体，或者因为动物缺少相应机制而漏掉人类的重要问题。类器官改善了实验替代系统，却没有彻底解决这些困难。另一方面，他以ESM和AlphaFold为例，强调进化数据对于准确预测人类蛋白质至关重要。不同物种可能共享分子组件和调控语言，具体的生物程序却已经重新连接。利用跨物种信息，与寻找一个能够完整代表人类的物种，是两个不同的问题。

在训练方法上，Rives预计细胞AI会结合自监督预训练、表示学习，以及面向具体任务的能力引出。他进一步提出带有可验证奖励的生物学强化学习：AI反复提出问题、开展实验、从结果中学习，再决定下一步实验。这样的实证循环仍需要实验室验证，也需要能够表达相关多尺度过程的模型。完成预训练并不意味着已经建立了实验闭环，访谈也没有展示一套已自主运行的完整系统。

从细胞状态推断长期健康，仍是这条路线上的重大难题。Labenz以活到120岁为例追问长期预测，Rives承认，短期细胞状态与长期健康之间的联系尚难建立。他预计，健康与疾病细胞图谱可能在一至两年内形成初步版本，在集中协调下，五年内可能得到更全面的图谱，并为研究病理状态逆转提供条件。这些是研究预期，还不是已经证实的健康成果。识别疾病相关状态、确认其致病作用、找到逆转方法，以及证明长期获益，分别需要证据。

语言与生物模型的关系，则涉及哪些知识已经存在、哪些知识仍待发现。Rives认为，语言可以帮助研究者利用积累下来的实证知识，但未知的生物学事实仍要通过实验获得。他指出，已有数十亿条蛋白质完成测序，其中大多数的功能仍然未知；蛋白质模型中的某些特征，可能对应人类尚未命名的生物学概念。这些特征可以成为研究线索，却不能仅因难以命名就被认定为新机制。对于是否应建立语言与生物学共享的潜在空间，他仍不确定，并将连接两者的数据不足视为障碍。

四、学习与应用

评估虚拟细胞项目，可以先明确输入、预测的状态、时间跨度，以及模型适用的组织或培养条件。Rives提出的目标是概率性状态转移，因此还需要考察模型能否表达多个可能结果，以及预测能否通过后续实验检验。这些是从访谈中推导出的评估思路，并非节目给出的现成基准。它们有助于把宽泛的建模目标落实为可以验证、发现错误并持续改进的任务。

数据投入也需要对应具体的信息缺口。研究细胞对周围组织的响应时，增加孤立细胞记录未必能补上空间背景；研究变化过程时，单个时间点的精细测量也不能直接给出轨迹。团队可以分别检查参数数量、细胞数量、空间范围、时间维度与分子细节，再决定哪些读出需要关联。测量方案的价值，取决于它能否补足预测所需的信息。

使用培养系统或跨物种数据时，研究设计需要明确迁移成立的条件。培养细胞可用于学习共享机制，多物种数据可扩大表示学习的范围；应用于人体问题时，则需要检验哪些规律得以保留，哪些响应依赖特定环境。动物实验的阳性结果能否外推到人，阴性或缺失结果是否源于该系统没有相应机制，都值得分别追问。这既关系到如何利用模式系统，也关系到如何理解其结果的边界。

健康与疾病图谱可以用于提出干预假设，但从状态识别到健康获益仍需逐层验证。研究者首先需要识别可区分的状态，再检验改变状态会产生什么结果，随后追踪这些变化是否带来预期收益。Rives关于一至两年内形成初步图谱、五年内获得更全面图谱的预期，可用于讨论研究步骤之间的依赖，不能直接视为治疗交付日期。短期细胞读出的改善，也不足以证明长期健康获益。

电子健康记录（EHR）涉及另一组目标。Rives坦言，自己尚未深入考虑EHR整合；他担心，基于患者病史的模型可能学到相关性，却未掌握背后的因果生物学。同时，他认可利用已有药物及其机制改善患者匹配的价值。实际项目因此需要分别评价治疗匹配与机制发现：匹配是否改善了选择，是一个问题；模型是否解释了生物学原因，是另一个问题。相关性预测的表现不能替代因果证据，访谈也没有提供具体的数据接入或实施方案。

Labenz提出的密集纵向人体追踪，包括定期微活检和传感器记录，获得了Rives对其数据价值的认可。Rives认为，更丰富、连续的分子监测，有望连接健康轨迹与生物机制，并将Biohub的贡献定位于测量技术层。其研究价值取决于数据能否建立这种联系，仅仅增加彼此分离的记录还不够。这一讨论也没有构成个人健康建议。被问及个人健康实践时，Rives拒绝提供建议，只提到自己用手表追踪睡眠；不能据此推导出读者应定期接受微活检。

对于模型中尚难命名的特征，可以先将其作为待检验的发现线索，描述其关联，再设计能够区分不同解释的实验。语言可以帮助研究者组织已有知识、提出问题，未知机制仍需实验确认。无论采用语言与生物学共享的潜在空间，还是让不同模型协作，都需要足够的连接数据，并以可检验的生物学预测衡量价值。实验结果是否能够改变下一步研究选择，才是这类能力能否进入研究流程的实际检验。

来源

• 原始节目：A World Model of Life: Biohub's Alex Rives on Virtual Cells, Measurement, & the $1.8B Data Push