从细胞图谱到实验预测：Fabian Theis谈虚拟细胞的能力与边界

一、嘉宾背景

Fabian Theis在Helmholtz Munich及相关机构领导人工智能与计算生物学研究。他的工作包括Scanpy、AnnData和scverse开源生态，也涉及细胞图谱、虚拟细胞与扰动响应建模。工具建设、数据组织和预测方法之间的联系，贯穿了他对这一领域的讨论：模型不仅要描述细胞，还要帮助研究者判断细胞会如何变化。

据Theis估计，他在Helmholtz Munich建设的计算健康中心约有45名课题组负责人及教授，总计500至600人。研究范围从细胞模型延伸到DNA、蛋白质设计、患者队列和遗传学，并与大学及临床机构合作。这些方向覆盖不同的生物尺度，也使细胞层面的预测与患者层面的研究进入同一个研究布局。

这期约51分钟的Latent Space访谈，围绕细胞建模从描绘状态、预测响应到指导实验的进展展开。类器官提供了更丰富的实验系统，模型评测决定能力判断是否可靠，商业化与跨学科培养则关系到数据、人才和实验合作能否持续。讨论最终落在一个具体问题上：细胞模型何时能够成为选择下一次实验的可靠依据？

二、本期主要内容

在Theis的定义中，虚拟细胞是一个具有记忆、包含多层分子信息的系统，研究者希望能够预测它面对不同输入时的响应。把虚拟细胞完全等同于扰动预测，他认为过于简单；但扰动响应仍是检验模型能否预测系统行为的重要入口。这里的输入包括基因敲除、较细微的遗传变化、邻近细胞信号、梯度、激素、培养基，以及这些因素的组合。疾病与时间也属于需要纳入的问题维度。

转录组提供了理解细胞状态的基础观测。按Theis的近似描述，一个细胞的转录组可以写成约两万维的mRNA计数向量，其中包含大量零值。研究者将这些观测映射到潜在空间，用聚类描述细胞类型，用轨迹描述分化过程。他提醒，细胞类型是人类理解和整理生物复杂性的分类工具。这样的地图能够组织细胞状态，却还没有回答外部操作会如何改变状态。

数据扩张需要区分两个维度：测量了多少细胞，以及覆盖了多少扰动条件。Theis分别举出单次实验约一千万个转录组、约一百种细胞系上的大规模筛选，以及约上千种药物的处理实验。这些是不同的规模示例，不能合并成一项实验的配置。他关注的是，过去较为稀疏的扰动空间正在逐步丰富。即使测量了很多细胞，数据也可能只覆盖对照、疾病等少数条件；增加细胞数量与增加输入种类，解决的是不同问题。

类器官把研究扩展到多细胞背景。Theis谈到相互连接的脑类器官、会搏动的心脏类器官，以及结肠和癌症系统。对于难以直接取得病变组织的疾病，利用皮肤来源细胞构建脑样系统，也提供了一条研究路径。但类器官往往缺少免疫成分，供养条件也可能不足，有限的数据使最佳建模方法仍无共识。空间上相连的细胞还带来表示难题：研究者尚缺乏描述局部生态位的成熟分类语言，目前可以用细胞分布表示，图结构则可能承载更丰富的关系。

状态表示与动态预测也需要分开。模型可以学习状态x的潜在表示，而动作条件下的预测还要回答：给定状态x和动作a，下一状态x′会是什么？Theis介绍的CellFlow结合学习到的表示与flow matching，生成扰动后的状态分布。他称相关工作已获Nature Methods接收，同时强调模型依赖潜在空间的质量。节目没有给出数值性能增益，因此能够确认的是这条方法路线及其依赖条件，尚不能据此判断它在任意任务上的效果。

三、核心观点：推理、例子与边界

模型的复杂度，需要由具体任务来证明。Theis指出，同一器官内的细胞类型分类，逻辑回归通常仍有很强的表现，CellTypist就是一例。跨器官分类更难，他以scTab说明，非线性方法在这类任务上可以带来增益。这些结果不足以支持对深度学习的笼统判断，也没有说明跨器官任务必须采用最大的模型。真正需要回答的是：在目标任务要求的迁移范围内，增加复杂度解决了什么问题？

Nicheformer面对的是另一类难题：根据一个细胞的表达状态，预测邻近细胞的表达。Theis解释，细胞之间持续发生通信，这些相互作用可能在当前细胞的状态中留下痕迹。任务由此从识别单个细胞，延伸到推断它与周围环境的关系，也为采用更强的非线性方法提供了理由。不过，利用邻域相关信号作出预测，与辨明具体通信机制、证明因果路径，仍是不同层次的结论。

Theis对先验约束的判断也取决于数据条件。过强的先验可能牺牲预测能力，因此他预计，随着数据丰富，研究者会更多采用灵活的数据驱动模型，再通过后续分析解释模型。但他同时强调，目前的扰动覆盖还不够丰富，不能据此排除混合模型的价值。大量细胞观测并不等于大量干预条件；如果训练数据只覆盖狭窄的输入范围，减少约束未必能让模型可靠预测更广泛的响应。

单细胞基础模型的复杂度同样需要实证支持。Theis谈到masked autoencoder、表格基础模型、JEPA和对比学习，指出这一领域尚未就表示方式和训练损失形成定论。他希望看到明确的缩放行为，以判断增加数据和模型规模是否值得。据他介绍，scConcept论文中的模型比较覆盖至约三千万个细胞，Hugging Face版本则使用约3.5亿个细胞、约一亿个参数，并开始呈现缩放行为。节目没有提供数值增益曲线，这些近似规模尚不足以计算扩大训练的实际回报。

更大的表示空间也带来跨物种研究的可能。Theis说，较大版本的scConcept潜在空间覆盖16个物种，可用于探索跨物种问题。但他明确保留了判断：进化研究并非团队的核心专长，他不愿声称团队已经取得很强的进化研究成果。表示空间的覆盖范围，也不能直接换算成干预预测能力。CellFlow对潜在空间质量的依赖说明，静态表示是否保留了预测响应所需的信息，仍要通过动作条件下的任务来检验。

这也是Theis反复强调简单基线的原因。他回顾约2019年的scGen：先进行非线性编码，再在潜在空间中施加线性位移。它并非直接作用于原始数据的线性模型，但在一些简单任务上，至今仍难以超越。对于细胞系中细微的基因敲除效应，他提醒，复杂模型可能过拟合；面对噪声很大的药物数据，连超过均值预测都可能相当困难。因此，基线的表现需要结合信号强弱、任务难度和留出方式来解释，不能直接推广为对整个模型家族的结论。

评测指标则决定了所谓的领先究竟衡量什么。Theis批评Arc Virtual Cell Challenge的一些固定指标存在可被利用之处，并称最终获得认可的获胜方案采用了flow matching。他还介绍，Open Problems允许参赛者提出补充指标，以覆盖预设评测可能遗漏的方面。这是他在访谈中对竞赛的描述，节目没有提供独立核查结果。对话指出，指标选择本身就可能误导线性基线与复杂模型之间的比较；理解排名，需要同时看评测目标、留出方式和背后的生物学问题。

Theis进一步推测，随着自动化模型搜索扩展，研究者在问题和指标定义上的工作可能变得更加重要。模型搜索只能优化给定的目标；如果指标奖励的是与研究问题无关的变化，更充分的搜索也无法自行纠正目标。规模、非线性和竞赛成绩因此都需要具体任务的证据支撑，单凭其中任何一项，都不足以证明模型已经理解细胞。

四、学习与应用

将这些讨论用于研究规划，首先需要明确模型要回答的问题：同一器官内的细胞分类、跨组织迁移、邻域推断，还是对未见扰动的响应预测。随后应分别记录细胞数量、细胞背景、干预种类、组合和时间条件，避免总样本量掩盖输入覆盖的不足。评测划分也应与目标对应：若目标是预测未见条件，验证时就需要真正留出相应条件。均值预测、线性模型和潜在空间中的简单变换，可以作为判断复杂方案是否值得继续投入的起点。这些是从Theis的讨论中归纳出的研究建议。

类器官项目还需要说明实验系统的适用范围，包括保留了哪些细胞与空间关系，以及缺少哪些免疫或供养因素。若研究问题依赖缺失的条件，结论范围就应相应收窄，或通过其他实验验证。细胞分布表示便于沿用现有单细胞方法，图表示则可能保留更多关系；选择哪一种，应取决于任务和数据能够支持什么。

Lab Compass展示了从预测进一步走向操作选择的尝试。Theis将它介绍为一种反向生成模型，用于寻找能够使系统达到目标状态的操作。据他介绍，团队与剑桥的造血研究合作者借助快速周转的实验系统，完成了三至四轮实验—计算迭代。由此可归纳出的实施顺序是：先共同定义目标状态、可执行操作、测量结果和下一轮模型更新方式，再确定能够完成的迭代次数。这一顺序是从案例提炼的建议，节目尚未证明它是一套通用流程。

多轮实验闭环仍不常见。Theis指出，选择下一次实验本身就很困难，实验团队还需要投入时间，并处理模型建议与研究者直觉不一致的情况。测定周期过长，也会限制反馈速度。因此，反向生成的操作仍需作为候选方案，由计算与实验团队共同审查，并为讨论和实验周转留出时间。三四轮迭代说明了反复验证的可能性，但贯穿实验室闭环的强化学习仍是一项愿景。

商业化首先面对的是收入模式。Theis观察到，一些平台公司正转向药物开发，同时质疑虚拟细胞平台能否形成可扩展的收入来源。主持人认为，向药企出售工具并不容易，可出售的药物资产对投资者更有吸引力。这些判断没有导出所有团队都应开发药物的结论。Theis给出的另一种机制是癌症类器官扰动图谱联盟：药企付费获得提前访问数据的权利。他认为，建模能力与有特色的数据生成相结合，可能创造商业价值。分析这类项目时，需要分别看工具能力、数据访问和药物资产的交付条件，以及独有数据能否持续产生。为提前访问数据付费，表明特定访问权存在需求，尚不能直接证明平台盈利或研发效果。

跨学科组织方式则可以参考Munich School for Data Science的Y模型：方法领域的PI与应用领域的PI共同提出课题并指导研究，理想情况下，学生同时参加两个课题组的组会，将领域问题转化为可量化的指标和模型。这一机制也适用于生物学之外的领域。它要求参与者理解两套研究语言、协调两组工作，作用在于让问题定义与实际用途持续对接；仅增加一位导师的署名，无法复制这种合作。

数据基础设施同样需要在项目开始时核实。Theis以芬兰的FinnGen和丹麦说明人口数据与健康记录关联的价值，并指出德国和美国的患者轨迹存在割裂。他关于European Health Data Space将在约两年后推动跨境数据关联的说法，是访谈当时的预期。研究计划仍需依据实际可访问的数据安排验证，不能将预期中的互通作为已经具备的条件。

来源

• 原始节目：Mini Brains, Beating Heart Organoids, and the AI That Predicts Them — Fabian Theis, Helmholtz Munich