从 Bimagrumab 看现代药物开发：科学有效，为什么还不等于药物成功

一、嘉宾背景

这期《The Peter Attia Drive》由 Peter Attia 主持，题目是《409 ‒ Inside modern drug development: the science, economics, and regulatory hurdles》。节目不是普通的药物新闻解读，而是一场围绕现代药物开发机制的长访谈：一种药物如何从临床需求进入实验室，又如何经过毒理、制造、临床试验、监管审批、专利保护和商业化的层层筛选。

嘉宾 Dr. Lloyd Klipstein 的背景决定了这场对话的价值。Attia 介绍他是 physician scientist、rheumatologist、drug developer，也是 Coslap Therapeutics 的现任 CEO。他曾在 Harvard Medical School 和 Brigham and Women’s Hospital 走过医师科学家的训练和研究路径，后来进入 Novartis，参与把 translational medicine 引入产业实践，并领导新适应症发现部门。之后，他在多家生物技术公司担任领导角色，包括 Versantis Bio；在那里，他参与推动 Bema/bimagrumab 的开发，直到公司后来被 Eli Lilly 收购。

因此，本期虽然反复谈到 Bema/bimagrumab，但它不是一集单药宣传，也不是“增肌药”或“减肥药”的简单故事。Attia 明确说，这个药只是案例；真正目标是让听众看清新药是怎样被发现、开发、临床测试、监管、专利保护和商业化的，以及为什么这个过程漫长、昂贵、失败率高。Klipstein 的视角也不只是科学家的“靶点是否有效”，而是药物开发者的“这个生物学想法能不能变成可生产、可测量、可批准、可支付、可被患者使用的药”。

二、本期主要内容

Klipstein 先把药物发现的起点从“分子”移回“患者”。他说自己通常从患者、临床适应症和未满足医疗需求出发，寻找还不存在但确实被需要的治疗。这个起点很重要，因为产业里更容易获得支持的往往是增量创新：给药频率更低、注射药变口服药、同类药更好。但他更关注另一类机会：那些甚至还没有成熟 ICD 编码、医生和患者认知不足、支付方也不熟悉的新适应症。这样的机会更难，却可能给社会和患者带来更大价值。

在 Novartis，他参与的新适应症发现部门曾列出约 7,000 个临床适应症，并按公司已有工作、罕见遗传和发育疾病、健康老龄化、ENT、肾病、肝病、纤维化疾病等方向分组筛选。衰弱和肌肉功能下降就是这样进入视野的。他引用自己当时看到的情况说，必须进入护理院的衰弱老人三年死亡率接近 90%；这是他在节目中的表述和比较，不应被当作未经限定的普遍统计结论，但它解释了他为什么认为老龄化相关功能下降应被更严肃地当作医学问题，而不只是“自然变老”。

节目随后进入药物开发的技术地图。Klipstein 区分小分子、生物制剂、基因疗法和器械：小分子本质上是化学品；生物制剂包括抗体、肽、可溶性受体等；基因疗法正在形成更复杂的独立类别；器械则由 FDA 的 CDRH 监管，范围可从注射器、自动注射器、应用程序到植入物。这些分类不是术语游戏，因为不同形式会决定靶点可行性、制造路径、监管要求、知识产权、给药方式和风险类型。

Bimagrumab 的科学故事从跌倒预防的失败开始。Klipstein 最初想做的是预防老人跌倒，因为跌倒是多因素问题：无力、头晕、视力、注意力、本体感觉、反应速度和足部速度都可能参与。但药物开发需要可靠终点。团队尝试用三轴加速度计客观测量跌倒，在 60 名过去 6 个月至少跌倒一次的高风险老人中随访 6 个月，记录到约 117 次以“被发现躺在地上”为依据的事件。设备表现很差，只检测到约 17% 的真实跌倒，警报也不可靠。由于无法客观测量终点，预防跌倒项目被迫停止，开发思路转向肌少症、肌肉量和力量。

在肌少症上，Klipstein 说领域正在收敛到“肌肉量下降加肌肉功能受损”的定义，功能可用握力、步速或爬楼梯等指标衡量。科学靶点来自 myostatin/activin 系统。Myostatin 是肌肉生长抑制因子，阻断它可让动物肌肉变大；但 Klipstein 强调，人类并不是简单的 myostatin 故事，还涉及 activins，尤其 activin A。因此团队没有只阻断单一配体，而是选择阻断 activin type II receptor，以同时覆盖 myostatin 和 activins。该系统属于 TGF-beta superfamily，主要经 SMAD 转录因子影响肌肉相关基因程序、肌肉蛋白合成和蛋白周转。

为什么用抗体而不是小分子？Klipstein 的解释很工程化：myostatin 和 activins 与受体的亲和力可达纳摩尔、低纳摩尔甚至高皮摩尔水平，阻断剂必须达到很高亲和力。团队认为小分子很难做到，于是选择治疗性抗体路线。早期抗体发现使用 phage display，从数千个候选抗体中筛选。又因为 activin type II receptor 在细胞表面表达低到常规流式难以检测，团队建立了 firefly luciferase reporter assay：当 myostatin 或 activin 触发信号时细胞发光，再寻找能降低发光的抗体。

即便是“全人源抗体”，免疫风险也不会归零。Klipstein 说明，体外产生的抗体序列仍可能包含人体会识别为外来的部分；可以用 in silico 方法预测肽段与 MHC 分子的结合风险，但真正免疫原性要到人体试验才知道。进入人体前，还要完成 IND-enabling 研究，包括啮齿类和非啮齿类毒理、DMPK，以及药物是否进入身体、到达目标部位、产生预期作用。IND 不只是药理和毒理文件，制造也是核心。GMP 要求证明产品身份、标签一致性、纯度、活性、无污染、无菌性，并让临床测试材料和未来商业材料具备可比性；现实中，原料药、制剂、包装和分销常由不同公司完成，所以质量体系和文件链条本身就是药物价值的一部分。

这个话题引出 Attia 和 Klipstein 对灰市肽类的批评。他们把受监管的 GMP 药物与网购“retatrutide”或其他研究用肽区分开：买家无法验证瓶子里是否真是标签所称分子、剂量是否正确、是否有污染。BPC-157 也被作为健康产业中的高风险例子：Attia 指出其数据几乎集中在同一研究者，未被独立重复；它不是人类基因组编码肽，也没有已知受体。这里的要点不是“正规药贵所以一定好”，而是正规药的溢价包含可审计的身份、纯度、污染、稳定性、制剂和供应链控制。

Bimagrumab 的动物数据曾经非常强。Klipstein 说相关抗体在小鼠中造成显著肌肉肥大，可能强于纯 myostatin knockout；小鼠更强、跑得更快，肌肉量可增加约 30%。但人体研究远没有动物结果夸张：已测试人群多为老年人，肌肉量通常增加约 4%-8%。Novartis 对这个 first-in-class 项目很有信心，做了约 16 项一期/二期或二期研究，结果显示药物能可靠增加肌肉大小，却没有同等幅度改善性能。Novartis 研究的荟萃分析显示，老年人肌肉量增加约 4%-8% 只对应六分钟步行距离增加 9 米；Attia 和 Klipstein 都怀疑这不足以真正预防跌倒。

人体开发也暴露了安全和伦理的复杂性。在动物毒理中，bimagrumab 处理的大鼠出现心脏变大，但动物整体体型和肌肉也显著增加；按体型归一化后心脏大小正常，停药后肌肉和心脏都变小。团队据此向监管者论证这不是特异性心脏毒性。Klipstein 说毒理判断采用 weight of evidence 和风险收益平衡，关键看毒性是否可监测、可逆；不可逆心脏或神经毒性通常会终止项目。进入一期时，他倾向在风险极低时选择尽可能“干净”的人群，因为这样更容易把测量结果归因于药物；但他不愿让健康志愿者承担超过美国一年被雷击风险约 1/100,000 的严重风险。如果风险更高，就应进入可能从治疗中获益的患者人群。TeGenero/CD28 激动抗体事件则说明，现代 first-in-human 研究为什么要用 sentinel participants 和分批给药。

Bimagrumab 的一期研究选择较年长健康志愿者，测量肌肉量、力量、DEXA 或 MRI，以及 CK、aldolase、LDH 等血中肌肉蛋白。不良反应中，可重复且被认为 on-target 的包括肌肉痉挛或抽筋、痤疮和首剂相关腹泻。后续研究还提示营养和行为可能强烈调节药效：一项被 Believe 肥胖研究引用但尚未同行评议发表的营养研究中，在测试范围内蛋白摄入越多，肌肉增长越多；当蛋白和热量低到推荐量一半时，受试者本应丢失肌肉，但 bimagrumab 防止了这种丢失。

项目后来转向代谢和肥胖方向。Novartis 在 2 型糖尿病患者中以 10 mg/kg 每月给药 48 周，观察到预期的肌肉量增加、显著脂肪量下降，以及 HbA1c 绝对下降约 0.7%-0.8%。Novartis 随后将资产 spin out，Versanis 约在 2021 年从 Novartis 获得授权。最初目标是低肌肉量、肌肉功能受损且肥胖的老年人，也就是肌少性肥胖。但在 Novo 的 semaglutide 数据改变肥胖治疗格局前，肥胖药物开发被许多投资者视为商业荒地。Klipstein 说团队接触约 53 位投资者，最终融资约 7,000 万美元，低于理想的约 1 亿美元。

Semaglutide 数据改变了项目定位。Versanis 认为 incretin agonist 会成为肥胖治疗标准，于是把 bimagrumab 转为 GLP-1/incretin 治疗之上的联合药物，目标是增强脂肪减少、保存瘦体重。小鼠研究显示，与 semaglutide、tirzepatide 和 liraglutide 联用有相加效果。Believe 研究随后从原本 24 周单药思路扩大为 72 周治疗、48 周主要终点、6 个月停药随访、总期 104 周、约 507 人入组的九臂 full factorial design，测试低/高剂量 semaglutide、低/高剂量 bimagrumab 与安慰剂的所有组合。

Klipstein 本人更想用腰围作为主要终点，因为他认为腰围比 BMI 或体重更接近重要临床结局；但研究最终采用体重，因为监管、投资者和潜在收购方都关注批准终点。结果中，高剂量 semaglutide 加高剂量 bimagrumab 组在 72 周时体重下降约 22%-23%，脂肪量下降为起始体脂的 45.7%，Klipstein 将其与减重手术水平的脂肪减少相提并论。Believe 也测量功能，最终选握力，因为它与临床结局联系较紧，但力量改善小且变异大。一个不利信号是 LDL 增加约 20%；Klipstein 认为这是肝脏 on-target 作用，但机制尚不清楚。即便如此，他说若 Versanis 保持独立，他会推进三期，因为 LDL 可监测、可治疗。后来 Eli Lilly 获得该资产，公开 clinicaltrials.gov 信息仍显示与 tirzepatide 的复杂联合研究；同时，相关通路抑制剂也吸引了其他公司。

访谈末尾转向预防医学、mTOR 和癌症预防。Klipstein 认为未来肥胖治疗可能采用“诱导缓解加维持缓解”的模式：先用联合、可注射疗法把患者从肥胖推进到非肥胖，再用口服 GLP-1 或较低剂量注射药维持食欲和饱腹感。对于 mTOR，他认为 mTORC1 抑制很可能在人类有 geroprotective 潜力，但效应量可能温和；真正难点是获得 mTORC1 选择性，避免持续 rapalog 暴露导致 mTORC2 下调。他还提到，年轻啮齿动物禁食会下调 mTOR，老年啮齿动物却没有同样反应，因此他质疑老年人间歇性禁食是否一定能复制年轻动物的生物学。

他现在的癌症预防公司则来自一个反向推理：如果某些药物会导致癌症，它们可能抑制了癌症保护通路。Sorafenib 等多激酶抑制剂在老年患者中约 10% 出现皮肤癌，被他视为原型线索；相关靶点涉及 ribotoxic stress sensing kinase。Klipstein 的假设是，温和、可控地增强这条细胞死亡通路，或许能预防一部分癌症。他提到“也许 50%”是希望，不是已证实结果。拟议二期研究会从 50 岁以上且既往至少 5 次皮肤癌的人群入手，因为他称这类人一年内再发皮肤癌风险约 50%，可用约 100-120 人测试低剂量、高剂量和安慰剂。与 Broad Institute 的合作则用工具化合物测试约 1,000 个癌细胞系，发现黑色素瘤最敏感，但机制仍未完全解释。Attia 和 Klipstein 也强调，传统癌症预防仍然包括避免致癌因素和改善代谢健康：不吸烟、避免酒精、提高胰岛素敏感性、超重者减重。

三、核心观点：推理、例子与边界

本期最重要的判断，是药物开发不能从“手里有什么分子”开始，而要从“患者缺什么治疗”开始。Klipstein 的理由很现实：如果疾病定义、患者选择、终点、监管路径和支付逻辑都不存在，分子再漂亮也不会自然变成药。Novartis 曾列出约 7,000 个适应症，这说明药物开发的第一步有时不是做实验，而是重画医学需求地图。

需求导向也有代价。增量创新更容易被产业系统支持，因为疾病认知、医生行为、监管终点和商业模型已经存在。相反，衰弱、肌少症、跌倒预防这类领域更接近 Klipstein 所说的“quantum step”：社会价值可能很高，但开发者必须同时建立疾病语言、终点测量、临床试验逻辑和利益相关方认知。护理院衰弱老人三年死亡率接近 90% 这个节目内数字，解释了开发动机，但不能被当作脱离语境的普遍流行病学结论。

跌倒预防案例说明，需求明确仍不够。团队退出并不是因为跌倒不重要，而是因为无法可靠测量。60 名高风险老人、6 个月、约 117 次事件，本来是很实际的终点验证场景；但三轴加速度计只检测到约 17% 的真实跌倒，警报也不可靠。药物开发中，终点不是论文里的附属项，而是项目能否成立的地基。没有可信终点，就无法证明疗效，也无法说服监管者、医生、患者或支付方。

Bimagrumab 的肌肉故事则暴露了动物外推的边界。阻断 activin type II receptor 的机制在小鼠中表现强烈：显著增肌、更强、跑得更快，Klipstein 引用约 30% 的肌肉量增加，足以让开发团队兴奋。但人体研究通常只有约 4%-8% 的肌肉量增加，而且功能改善有限。这不等于机制错误；更准确地说，机制在人体中的效应量、年龄背景、营养背景和功能转化都受到限制。一个药能让肌肉变大，不等于能让老人少跌倒，也不等于能显著改善临床结局。

这也是本期对“生物学有效”的关键限制。Novartis 的多项研究让 bimagrumab 的人体生物学变得清楚：药物能可靠增加肌肉大小。但肌肉大小和功能之间没有自动转换。Klipstein 提到 IGF-1 agonists、androgen agonists 和 SARMs 也可能出现类似问题：缺乏阻力训练时，肌肉可以变大却不一定变强。Believe 研究选择握力作为功能指标，也只看到小且变异大的改善。因此，任何“保留瘦体重”或“增肌”的叙事，都必须交代训练、营养、年龄、人群和功能终点。

另一个核心观点，是药物开发风险是乘法，不是加法。靶点、分子形式、亲和力、免疫原性、跨物种药理、毒理、制造、终点、招募、监管和商业接受度，都可能成为独立失败点。即使每一项看似有 90% 成功率，连乘之后整体成功率也会迅速下降。因此 Klipstein 说失败越早越好；三期失败很糟，三期成功后商业失败更糟。这也解释了为什么药企不是“看见有效靶点就开发”，而是在每个节点不断追问：下一个最可能杀死项目的风险是什么？

本期还把质量体系从幕后推到台前。GMP、IND、供应链、纯度、活性、无菌、污染控制、批次一致性，听起来像文件工作，实则决定患者拿到的是否真是临床试验中被验证过的东西。Attia 和 Klipstein 对灰市肽类的警告正基于此：消费者不能仅凭标签知道瓶中物质、剂量和污染情况。BPC-157 的例子还叠加了证据问题：数据集中、缺乏重复，人类编码和受体机制也不清楚。节目不是要求听众无条件崇拜监管，而是提醒：没有质量体系时，所谓“同一个分子”也可能只是想象。

Believe 研究揭示了另一个现实限制：监管和商业终点不一定等于生物学最优终点。Klipstein 更想用腰围，因为他认为腰围比 BMI 或体重更接近重要临床结局；研究却选择体重，因为批准、投资者和潜在收购方都关注体重。高剂量 semaglutide 加高剂量 bimagrumab 带来约 22%-23% 的体重下降和 45.7% 的起始体脂下降，很有吸引力；但 LDL 增加约 20%、停药后效果可能回退、力量改善有限，都使它不能被简化成“比减重手术更好”。

最后，Klipstein 对预防医学的乐观有清楚边界。mTORC1 抑制在人类可能有 geroprotective 潜力，但效应量可能温和，且必须解决 mTORC1 选择性和 mTORC2 下调问题。癌症预防公司基于 ribotoxic stress 的设想仍是假设：高复发风险皮肤癌人群提供了可测试路径，Broad Institute 的细胞系结果提供了方向线索，但“也许预防 50%”是希望，不是结果。Klipstein 的谨慎之处在于，他同时承认制度障碍、支付编码、长期终点、可接受风险和机制不确定性。

四、学习与应用

如果把这期节目转化为判断框架，第一条是：评估一个药物项目时，不能只看早期生物学信号。应该同时问七类问题：疾病需求是否真实且足够大；靶点是否可能与结局有因果关系；终点是否能客观、可靠、可重复测量；药物形式是否匹配靶点和人群；毒理风险是否可监测、可逆、可接受；GMP 制造和供应链能否支撑临床与商业；监管和支付路径是否存在。跌倒预防失败和 bimagrumab 肌肉功能转化有限，都是这个框架的训练题。

第二条是区分“机制成立”和“临床有用”。Myostatin/activin 通路、SMAD 信号、受体阻断、动物增肌都可以成立，但患者需要的可能是更少跌倒、更强行动能力、更少糖尿病风险或更持久的脂肪减少。阅读医学新闻时，看到“增加肌肉量”“减少脂肪量”“改善 biomarker”，下一步应追问：人群是谁？年龄多大？是否配合训练和营养？改善的是 DEXA、MRI、握力、步行距离，还是真实临床事件？效果是否超过测量噪声和最小临床重要差异？

第三条是把质量当成疗效的一部分。对于药物、肽类、补充剂或所谓研究用产品，不能只问“分子名是什么”。应问是否 GMP 生产、是否有可追溯供应链、是否证明身份和纯度、是否控制污染和无菌、临床研究用材料与实际使用材料是否一致。灰市肽类的风险不只是“证据不足”，还包括标签、剂量、污染和稳定性不可验证。BPC-157 这样的案例还提醒：如果证据集中在少数来源、缺乏独立重复、机制不明，就不应把营销叙事当作医学证据。

第四条是安全问题不能简单二分为“有副作用所以失败”或“有效所以可以忽略”。Klipstein 的毒理框架更实用：毒性是否可监测、可逆、可治疗？目标适应症是否足够严重，足以接受相应风险？健康志愿者是否应暴露于该风险？LDL 增加约 20% 对肥胖联合疗法显然不利，但 Klipstein 认为它可监测、可治疗，因此可能不必终止项目；相反，不可逆心脏或神经毒性通常会让项目停止。对临床和投资判断来说，风险收益必须放在人群和替代方案中看。

第五条是肥胖治疗正在从单药竞争转向组合和阶段化管理。Klipstein 设想的诱导与维持模式很有启发：先用强效联合疗法把患者从肥胖状态推进到非肥胖，再用口服 GLP-1 或较低剂量注射药维持食欲、饱腹感和体重。这个思路的边界同样清楚：组合疗法必须证明额外收益超过额外成本、给药负担、不良反应和停药反弹；如果主要终点仍是体重，就要同时报告脂肪、瘦体重、腰围、功能、代谢指标和心血管风险信号。

第六条是营养和行为不是药物之外的装饰，而可能决定药物是否兑现生物学潜力。Bimagrumab 的营养研究提示蛋白摄入越高肌肉增长越多，低蛋白和低热量下药物可防止肌肉丢失；同时，缺乏阻力训练时，肌肉变大未必变强。应用上，这意味着任何增肌、抗肌少、减重保瘦体重策略都应把蛋白摄入、阻力训练、年龄、性别和基线肌肉状态纳入方案设计，而不是把药物当成孤立开关。

第七条是预防医学值得期待，但需要更严格的证据语言。mTORC1、ribotoxic stress、癌症高复发风险人群，都是可研究方向；可研究不等于已证明。预防药物尤其需要低风险、明确人群、高事件率或可接受替代终点，否则研究会被时间、样本量和伦理风险拖垮。Klipstein 选择 50 岁以上且既往至少 5 次皮肤癌的人群作为拟议二期起点，正是为了提高事件率、缩短验证周期。对读者来说，最好的应用不是提前相信某个预防药，而是学会区分机制假设、二期信号、注册终点和真实临床结局。

来源

• 原始节目：409 ‒ Inside modern drug development: the science, economics, and regulatory hurdles